Консультации
врачей онлайн
Задать вопрос врачу

Интерпретация печеночных тестов

Владимир Владимирович ВасиленкоРазработка нормальных границ любого биохимического показателя по определению подразумевает, что 2.5% здоровых людей не уложатся в условно нормальные рамки. Чем больше тестов используется одновременно, тем больше получаем отклонений. Во всех случаях полагается дать оценку факту, т. е. заключить, является это отклонение клинически значимым или незначимым. Естественно, сделать это можно лишь с учетом всего индивидуального клинического контекста. В последнее время эту оценку полагается излагать в медицинском документе; это давно уже принято за правило при клинических испытаних лекарств.

В отношении конкретно печеночных тестов известно, что повышенные значения их встречаются чаще, а именно у 5% людей, не имеющих симптомов патологии печени. Играют роль такие факторы, как возраст, пол, группа крови и др.; физиологические состояния, например беременность. Отметим, и то, что синдром Жильбера (доброкачественная гипербилирубинемия) имеет место у 5% популяции.

Наибольшие трудности возникают у бессимптомных, точнее малосимптомных пациентов. Тесты классифицированы в таблице 1.

Таблица 1. Диагностический минимум биохимических печеночных тестов

Печеночный тест Клиническое значение отклонений
Аланинаминотрансфераза, АЛТ (≤ 45) ↑ - Повреждение гепатоцитов
Аспартатаминотрансфераза, АСТ (≤ 35) ↑ - Повреждение гепатоцитов
Билирубин (2-17) ↑ - Холестаз, билиарная обструкция или нарушение конъюгации
Щелочная фосфатаза, ЩФ (норма зависит от метода) ↑ - Холестаз, билиарная обструкция или инфильтративный процесс
5’ - Нуклеотидаза, 5-НТ (норма зависит от метода) ↑ - Холестаз или билиарная обструкция
γ - Глютамилтрансфераза, ГГТП (≤ 30) ↑ - Холестаз или билиарная обструкция
Лактатдегидрогеназа, ЛДГ (≤ 450) ↑ - Неспецифическое для болезней печени повреждение гепатоцитов
Альбумин (40-60) ↓ - Снижение синтетической функции
Протромбиновое время (ПВ): 10.9-12.5 сек (и МНО) ↑ - Снижение синтетической функции

Если подозревается лабораторная ошибка, измененный тест обычно повторяют. Однако получение результата нормального не исключает того, что прежнее отклонение было истинным, это может отражать естественные колебания при болезни. Например при гепатите С АЛТ может стать нормальной, но это не коррелирует с тканевыми изменениями. Нормальный результат, к сожалению, не исключает болезни печени. Необходимо учитывать и факт, что чувствительность и специфичность определения активности ферментов ограничены.

ЛДГ содержится в сердце и скелетных мышцах, в печени, легких, клетках крови. В печени - изофермент ЛДГ5.

Печень синтезирует 10-12 г альбумина в сутки. Содержание альбумина менее 30 г/л свидетельствует о хронизации болезни печени.

ПВ отражает скорость превращения протромбина в тромбин. Оно связано с факторами I, II, V, VII, X свертывания крови, с уровнями фибриногена и протромбина. В печени синтезируются все факторы кроме VIII.

Период полужизни сывороточного альбумина 20 дней, а факторов коагуляции - менее суток. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при остром вирусном гепатите увеличение ПВ на 5-6 сек говорит о возможности молниеносного некроза. Его выявление возможно благодаря короткому периоду полураспада (ключевого) фактора VII коагуляции.


БИЛИРУБИН

Билирубин формируется из гема в ретикуло-эндотелиальной системе. Фракции прямого и непрямого билирубина определяют с 20-х годов прошлого столетия. Но только в 60-х годах было констатировано, что непрямой Б соответствует его неконъюгированной форме, а прямой Б - это комбинация моно- и диглюкуронидов Б, т. е. связанный Б). Термины "прямой/непрямой" используются все реже.

Содержание неконъюгированного Б в сыворотке отражает баланс между его продукцией и гепатобилиарной экскрецией. Неконъюгированная ГБ сама по себе не опасна, но повышает риск образования пигментных желчных камней.

Конъюгированная ГБ отражает болезни паренхимы печени или билиарную обструкцию. При конъюгированной ГБ значимые количества Б попадают в мочу. Холестаз бывает вне- и внутрипеченочный, при этом ГБ может быть без одновременного отклонения активности ферментов.

Колебания показателя билирубина ото дня ко дню составляют 15-30%; цифра возрастает в 1,5-2 раза после длительного голодания, снижается на 15% при приеме противозачаточных таблеток, снижается на 33% во втором триместре беременности, повышается на 50% после физической нагрузки у мужчин; лабораторные ошибки - гемолиз крови - меняет показатели, пребывание образца крови на свету в течение часа снижает показатель на 50%.

Таблица 2. Основные причины гипербилирубинемии (ГБ)

Неконъюгированная (непрямая) ГБ:
Синдром Жильбера
Неэффективный эритропоэз (В12-дефицит и др.)
Гемолиз (в т. ч. при гематрансфузии)
Рассасывание обширной гематомы
Конъюгированная (прямая) ГБ:
Билиарная обструкция
Гепатиты
Цирроз
Лекарства / токсины
Первичный билиарный цирроз
Первичный склерозирующий холангит
Внутрипеченочный холестаз беременных
Доброкачественный рекуррентный холестаз


АМИНОТРАНСФЕРАЗЫ

Аминотрансферазы - ферменты глюконеогенеза. АСТ (АсАТ) имеет цитозольный и митохондриальный изоэнзимы. АЛТ (АлАТ) - цитозольный фермент. Ферменты АСТ и АЛТ применяются в диагностике болезней печени с 1955 года. Они встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АСТ - в печени, в сердце и скелетной мускулатуре, в почках. АЛТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей степени, в мышечных клетках. Следовательно, повышение м. б. при эндокардитах, инфаркте сердца, мышечно-скелетных травмах. Наибольшее повышение наблюдается при гепатитах любых, в т. ч. ишемическом. Степень пропорциональна выраженности острого повреждения печени.

Как отдельную категорию рассматривают лиц с повышением АЛТ и АСТ выше в 1.5 и не более чем в 5 раз. Это - самая актуальная группа. Хроническим подъемом АЛТ или АСТ условно считают сохранение отклонений на протяжении полугода. Повреждение печени вовсе необязательно означает некроз, это может быть обратимое состояние в виде повышения проницаемости клеточных мембран. Одновременное повышение АЛТ и АСТ обычно исключает лабораторную ошибку и говорит о печеночном генезе.

Для алкогольного поражения печени считают характерным соотношение АСТ/АЛТ 2:1 и более + двойное повышение уровня ГГТП. Резкое повышение энзимов редко бывает при хронической АБП. Это происходит при присоединении вирусного гепатита или приема парацетамола. Более высокие трансферазы наблюдают при ишемическом гепатите и других перечисленных в таблице 3 состояниях, включая иногда и холедохолитиаз.

Таблица 3. Основные причины умеренной гипертрансаминаземии (< 5 раз)

ПЕЧЕНОЧНЫЕ:ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ:
с преобладанием подъема АЛТ:Гемолиз
Хронические гепатиты В, СМиопатии (в т.ч. от статинов)
Острые вирусные гепатиты (А-Е, ВЭБ, ЦМВ)ХСН и ишемический гепатит
Стеатоз/стеатогепатитГипотиреоз
ГемохроматозЧрезмерная физ. нагрузка
Лекарства/токсиныСиндром макро-АСТ (редко)
Аутоиммунный гепатит 
Дефицит α1-антитрипсина 
Болезнь Вильсона 
с преобладанием подъема АCТ: 
Алкогольное повреждение печени 
Стеатоз/стеатогепатит 
Цирроз  

Частая серьезная причина - гепатит С, гепатит В теперь будет встречаться реже (резезультаты вакцинации). В США инфицированы вирусом гепатита С примерно 4 млн человек, у нас, вероятно, примерно столько же. Антитела к вирусу гепатита С не протективны, четко означают наличие инфекции, но появляются гораздо позже инфицирования. Нужно принимать во внимание, что и HbsAg становится положительным только через 2-8 недель после сдвига печеночных тестов.

Относительно новая причина - жировая инфильтрация печени с воспалением или без него (гепатоз и стеатогепатит). Этот диагноз-причину при хронических сдвигах ферментов обычно приходится ставить методом исключения. При неалкогольном стеатозе соотношение АСТ/АЛТ обычно ниже 1:1, а билирубин и альбумин нормальны.

Наследственный гемохроматоз (ГХ) - одна из самых частых генетических болезней с разной выраженностью клиники. Может первично проявляться подъемом трансаминаз. В семейном анамнезе абдоминальные боли, артралгии, импотенция, общая слабость и усталость. Есть и не наследственные формы ГХ.

Аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона и дефицит α-1-антитрипсина встречаются каждое с частотой в популяции примерно 1:6000. При ХАГ более 80% пациентов имеют гипергаммаглобулинемию при электрофорезе. Различают три типа ХАГ.

АЛТ: колебания ото дня ко дню составляют 10-30%, в течение суток- до 45% (самый высокий результат днем), физическая нагрузка снижает показатель на 20%. АСТ: колебания ото дня ко дню составляют 5-10%, хорошая физическая нагрузка повышает показатель почти в три раза. На активность обоих ферментов - АЛТ, АСТ - прием пищи не влияет; оба показателя возрастают на 4-50% при ожирении.


НОВЫЕ ЛЕКАРСТВА - СТАРЫЕ ОПАСНОСТИ

У большинства людей с изолированным умеренным подъемом АЛТ болезни печени нет. При подозрении на лекарственное средство (ЛС) как на причину, его можно заменить на другое лекарство. Важно представлять, какие ЛС повреждают печень и при применении каких подъем трансаминаз имеет внепеченочные причины, ведь приходится решать вопрос о целесообразности отмены ЛС или продолжении терапии. Наиболее актуальны сейчас ситуации, связанные с приемом статинов. Также ¾ получающих противосудорожную терапию имеют аномалии печеночных тестов. Условно неблагоприятные печеночные реакции на ЛС разделяют на: ненормальные тесты - когда показатель одного из ферментов не превышает двух норм, и поражение печени - когда один из показателей (не только трансаминаз) в два раза или более превышает верхнюю границу нормы. Риск лекарственных поражений печени более высок при полипрагмазии, особенно в пожилом возрасте. Функциональные нарушения печени обычно исчезают через 4-6 недель после отмены ЛС.

Понятие гепатотоксичности включает истинную, связанную с ЛС, токсичность, зависящую от дозы (парацетамол), и идиосинкразию. Вторая - следствие индивидуальной предрасположенности. Гораздо чаще имеем дело с более мягкими состояниями, обусловленными идиосинкразией. Известно более 50 микросомальных изоферментов в печеночной системе детоксикации цитохрома Р450, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия каталитической активности ферментов объясняют причину развития реакций идиосинкразии к отдельным ЛС. Но и чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации) может сопровождаться резким повышением выработки токсичных метаболитов.


Допегит, Никотиновая кислота, Кетоконазол и Флуконазол провоцируют острый лекарственный гепатит.

Парацетамол - некроз гепатоцитов перицентральной зоны печеночной дольки.

Диклофенак, Финлепсин, Пропилтиоурацил - поражение печени по типу реакции гиперчувствительности. Реакция обычно развивается через 2-4 недели лечения, в особенности при повторном назначении "виновного" ЛС. Клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с системными поражениями. Из известных нам НПВС диклофенак значимо чаще дает серьезные печеночные нарушения по сравнению с плацебо. При развитии реакции по механизму гиперчувствительности, когда ЛС выступает в роли гаптена, симптомы могут сохраняться даже спустя много месяцев после отмены ЛС.

Кордарон - развитие лекарственного стеатогепатита. Он угнетает процесс ?-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушает процесс переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. Происходит и подавление катаболизма фосфолипидов в лизосомах, что приводит к развитию фосфолипидоза.

Депакин - поражение печени по типу митохондриальной цитопатии. Механизм данного типа поражения обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи митохондрий, прямым угнетением ферментов метаболитом вальпроата (2-пропилпентаноевой кислотой).

Амоксициллин, Манинил, Сульфонамиды - паренхиматозно-канальцевый холестаз. В патогенезе расстройства, по-видимому, преобладают иммунные механизмы.


Первым шагом в лечении должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена "виновного" ЛС относительно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных. Но следует учитывать, что необходимо продолжать длительное наблюдение больных, в особенности тех, которые получали препараты с большим периодом полувыведения (например, кордарон).

Таблица 4. Лекарства, м. б. причиной гипертрансаминаземии

Метилдофа (Альдомет, Допегит)
Никотиновая кислота в высоких дозах
Кетоконазол (Низорал)
Флуконазол (Дифлюкан)
Парацетамол в высоких дозах
Диклофенак
Карбамазепин (Финлепсин)
Пропилтиоурацил
Амиодарон (Кордарон)
Вальпроевая к-та (Конвулекс, Депакин)
Амоксициллин + клавулановая к-та (Амоксиклав)
Глибенкламид (Манинил)
Сульфаниламиды
Гепарин
Зафирлукаст (Аколат)
Ингибиторы протеиназ (Гордокс, Контрикал)
Статины
Фенилбутазон (Бутадион)


ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА

ЩФ принадлежит к семейству цинк-содержащих металлоферментов. Содержится преимущественно в печени и костях, 20% находится в стенке кишечника. ЩФ растет, когда в соответствующих тканях имеется метаболическая стимуляция. Так, у подростков возрастает в 2 раза по сравнению с взрослой нормой за счет костного изофермента. При беременности в первом триместре может повыситься в два раза за счет плацентарных изоферментов и более значительно - в предродовом периоде.

Период полужизни ЩФ составляет неделю, поэтому она начинает расти через 1-2 дня после наступления билиарной обструкции и сохраняется повышенной несколько дней после ее разрешения.

Изолированное повышение ЩФ м. б. единственной аномалией при первичном билиарном циррозе и других холестатических болезнях. Подъем ЩФ при нормальных или слегка повышенных уровнях других показателей может также указывать на инфильтративный (опухолевый) процесс.

Каждый раз приходится разбираться с ЩФ - печеночное или костное она имеет происхождение. Известно также, что ЩФ может повышаться при раках без поражения печени или костей за счет одного изофермента, который теперь называют изоэнзимом (президента) Рейгана. Фракционное определение изоферментов ЩФ позволяет установить источник повышения ее активности. Более специфичным тестом, чем ЩФ, является определение 5'-нуклеотидазы, также из семейства фосфатаз, она существенно повышается только при болезнях печени с холестазом. Она также содержится и в других органах, но не в костях. Другим способом оценки источника служит определение ГГТП.

Колебания уровня ЩФ ото дня ко дню составляют 5-10%; цифра возрастает в 2-3 раза в третьем триместре беременности, снижается на 20% при приеме противозачаточных таблеток, на 10% выше у курильщиков, на 25% выше при ожирении; физическая нагрузка заметно не влияет; прием пищи меняет показатель у лиц с определенной группой крови.

Таблица 5. Причины подъема щелочной фосфатазы

Печеночные
Билиарная обструкция
Первичный билиарный цирроз
Лекарства
Инфильтративные болезни печени
Метастазы в печень
Гепатиты
Цирроз
Дисфункции билиарных сфинктеров
Доброкачественный рекуррентный холестаз
Внепеченочные
Инфекция / воспаление
Болезни костей
Застойная сердечная недостаточность
ХПН
Лимфома и др. злокач. процессы
Ростовой скачок у подростков
Беременность (III триместр)


ГАММАГЛЮТАМИЛТРАНСПЕПТИДАЗА

Этот фермент локализован на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. ГГТП также обнаруживается в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. В костях этот фермент отсутствует. Таким образом, подъем ГГТП подтверждает печеночный генез подъема ЩФ.

Вообще же ГГТП повышается при многих ситуациях, например у алкоголиков. Изолированное повышение ГГТП может наблюдаться и после эпизодического приема алкоголя на фоне противосудорожной терапии или приема варфарина. Кстати говоря, присоединение к варфарину диклофенака повышает риск желудочного кровотечения в 3-6 раз.

Таблица 6. Причины повышения ГГТП

Гепатобилиарные болезни (обычно одноврем. с аномалиями других ферментов)
Болезни поджелудочной железы
Алкогольная интоксикация
ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких, хронический обструктивный бронхит)
ХПН (хроническая почечная недостаточность)
Диабет
Острый инфаркт миокарда
Лекарства (напр., противосудорожные)


Амоксиклав, Хлорпропамид, Перитол могут провоцировать паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Дилтиазем, Бисептол - лекарственный стеатогепатит.

Эстрогены - стеатогепатит и канальцевый холестаз. Развитие холестаза обусловлено подавлением транспорта желчи, не зависящего от желчных кислот.

Противовирусные средства - поражение печени по типу митохондриальной цитопатии.

Финлепсин, Хинидин - поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Каптоприл - острый лекарственный гепатит.

Таблица 7. Лекарства, могущие спровоцировать подъем билирубина или ЩФ

Амоксиклав
Хлорпропамид
Ципрогептадин (Перитол)
Дилтиазем
Ко-сульфаметоксазол (Бисептол)
Эстрогены
Противовирусные (Вирамун, Криксиван)
Карбамазепин (Финлепсин)
Хинидин
Каптоприл (Капотен)
Аллопуринол
Имипрамин (Мелипрамин)
Эритромицин


* * *


В стране, где считают деньги, дают следующую оценку слагающимся ситуациям. Повторение анализа трансаминаз стоит 30 долл, обычное клиническое уточняющее обследование (серология вирусных гепатитов, железо сыворотки и т. п.) - уже 350 долл, а расширенное, включающее дополнительную серологию и биопсию печени - 3000 долл. Т. е. своевременное заключение дипломированного специалиста о состоянии здоровья пациента позволяет сэкономить пару тысяч долларов.


В. В. Василенко


Рейтинг@Mail.ru